Elle rencontra Carlisle Cullen pour la première fois lorsqu'elle s'était cassée une jambe lors de ses 16 ans en tombant d'un arbre. En effet celui-ci arriva de nulle part et lui appris qu'il s'appelait Carlisle. Il l'a soignée puis quelques jours plus tard lui a annoncé qu'elle ne le reverrait pas, qu'il déménageait. Mais elle ne l'a jamais oublié.

Quelques années après, Esmée fût mariée à un homme par sa famille. Cet homme devint violent, et elle se rendit compte qu'elle était enceinte de lui. Ne voulant pas que son enfant vive dans ces conditions, elle partit toute seule chez un cousin, où elle enseigna. Quelques jours après avoir accouché, son bébé mourut d'une affection des poumons. Anéantie, elle sauta d'une falaise dans le Wisconsin. Elle fut repêchée, et, tout le monde la croyant morte, fut envoyée à la morgue. Seulement, Carlisle Cullen entendit son cœur et sut qu'elle était encore vivante. Il la transforma en vampire puisqu'elle était en train de mourir. Et depuis ce jour, ils sont ensemble et vivent avec leurs enfants adoptifs, ceux-ci ont comblé son vide d'avoir des enfants mais elle ne s'est jamais remise de la perte de son unique enfant.

Carlisle naquit vers l'année 1640 à Londres, juste avant l'avènement de Cromwell. Son père, pasteur anglican fervent voire fanatique, pourchasse des démons tels que loup-garous, sorcières et autres vampires, mais faisant plus de victimes innocentes que de vraies "prises". Sa mère est morte à sa naissance. En 1663, son père vieillissant, celui-ci enjoint Carlisle de prendre sa relève dans sa quête contre le Mal. Assumant sans conviction son rôle, il tombe sur un vrai nid de vampires dans les égouts de la ville. Aidé par la vindicte populaire, Carlisle poursuit un vampire affamé qui parvient à tuer deux de ses attaquants, à blesser sérieusement Carlisle et à enlever un quatrième. Pendant que la foule pourchasse la bête, Carlisle parvient à ramper dans une ruelle pour se cacher connaissant son sort, s'il est découvert. Il se cacha pendant trois jours dans une cave de pommes de terre, affrontant de terribles souffrances causées par la transformation.

Suite à sa douloureuse transformation, il essaie pendant très longtemps de se tuer par répugnance envers ce qu'il est devenu, mais échouant à chaque fois du fait de sa puissance, il préfère renoncer. Une nuit ne pouvant plus contenir sa soif, il décime une harde de cerfs sauvages. Réalisant qu'il ne lui est pas nécessaire de se nourrir d'êtres humains pour étancher sa soif, il décide de devenir "végétarien" en s'abreuvant exclusivement de sang animal.

Il traverse alors la Manche à la nage pour s'établir en France, avant d'aller à Volterra en Italie pour rester momentanément avec les Volturi. Par la suite, il choisit de voyager vers le Nouveau Monde, exerçant la profession de médecin à la fois par compassion et pour lutter contre sa soif.

En 1918 à Chicago, lors de la grande pandémie de grippe espagnole, Carlisle rencontre une femme mourante qui lui supplie de sauver son fils. Carlisle se demanda si elle n'avait pas découvert son secret. Mais au coucher du soleil la fièvre eut raison d'elle. Accablé de solitude, il sauve alors Edward Masen en le transformant en vampire, qui deviendra par la suite son fils adoptif.

En 1921, dans le Wisconsin, Carlisle sauve une jeune femme, Esmée Platt, qui vient de se jeter du haut d'une falaise suite à la mort de son bébé. Il a été le seul à entendre que son coeur battait toujours. Obligé de la transformer en vampire, il tombe éperdument amoureux d'elle et l'épousera plus tard. Après s'être marié à Carlisle, Esmée prend le nom d'Esmée Cullen comme tous leurs enfants adoptifs sauf Rosalie et Jasper , qui passèrent pour des jumeaux.

En 1933, la famille de Carlisle s'agrandit par la suite, quand il "sauve" Rosalie Hale, battue, violée puis laissée pour morte par son fiancé et ses amis ivres dans une ruelle de New York.

En 1935, Rosalie lui demande de sauver Emmett, gravement blessé par un ours, qu'elle a porté sur son dos depuis des kilomètres afin de le lui amener. Si elle l'a sauvé en tuant la bête, elle a préféré que se soit Carlisle qui le morde, ne faisant pas confiance en son propre contrôle. Elle trouvait qu'il ressemblait au fils de son amie Vera, Henry.

Une ou deux décennies plus tard, la famille est rejointe par Alice et Jasper. Cette dernière ayant eu une vision de Carlisle et des siens, vivants parmi les humains sans jamais s'en prendre à eux.

Puis en 2004, la famille de Carlisle rencontre l'humaine Bella Swan, qui plus tard, fera également partie de la famille.